¿Solo los macrólidos?. Posiblemente todo antimicrobiano que se explore en diferentes campos científicos, presentará un gran espectro de actividades, pero hoy por hoy son los macrólidos los que mejor se han estudiado como inmonomoduladores desde donde se han conocido algunas otras propiedades.

La emergencia de la legionelosis el último tercio del siglo XX tuvo su oportuna y eficaz respuesta en los macrólidos; antibióticos considerados de segunda elección en la mayoría de las indicaciones, se ponen de moda con esta enfermedad. El interés por los patógenos intracelulares y la capacidad técnica de profundizar en las actividades de los fagocitos propició el conocimiento de verdaderas curiosidades.

Desde el año 1944 se sabe que, a pesar de su ineficacia frente a enterobacterias y bacilos no fermentadores, los macrólidos son capaces de fijarse en el ribosoma alterando algunas funciones. Es decir estos enfermos no se curan con macrólidos pero se benefician en su evolución y pronóstico. ¿Por qué?. Reducen o inhiben en P. aeruginosa la síntesis de exotoxina A, proteasa total, elastasa, fosfolipasa C y proteínas de membrana. Después (2002) se demostró la inhibición de la síntesis de toxina “shiga” en E. coli disminuyendo la respuesta inflamatoria y en 2004 se anota la mayor supervivencia en conejos con pielonefritis aguda y sepsis al disminuir el TNF-α y la IL-8. En estos casos se frena la inducción en la producción del lipopolisacárido endotóxico o sea se reduce el riesgo de shock endotóxico.

En algunas infecciones la regulación del desencadenamiento de dicha infección asienta en las proteínas de “quórum”. La inhibición de la síntesis de esta proteína por macrólidos podría dificultar, teóricamente al menos, el inicio de la infección.

En la formación de “biofilm” por P. aeruginosa se han podido demostrar dos tipos de actividad por los macrólidos. Por un lado facilitaría la acción antimicrobiana de otros antibióticos porque los macrólidos disminuyen la síntesis de alginato, hexosa y otros polisacáridos. Por otra parte ejercen una eventual actividad directa antipseudomonas al acumularse en las bacterias con la citada anteriormente inhibición de la síntesis proteica. Estas experiencias se han visto refrendadas con datos de experimentación animal y observaciones clínicas. (Yanagihara y Tagaya en 2002; Kaneko 2003; Corter, 2004). Se ha demostrado que disminuye la formación de biofilm en animales con infecciones crónicas por P. aeruginosa. En panbronquiolitis difusa por P. aeruginosa la supervivencia a los 5 años está en torno al 10% (sin P. aeruginosa el 63%) pero con macrólidos se sitúa en torno al 90%. (reducción de biofilm, moco y PMN). La reducción de moco se ha demostrado también en ausencia de infección.

La síntesis de flagelina en bacterias, independientemente de su sensibilidad a macrólidos, también se ve reducida por acción de estos antibióticos siendo fácil medir su acción porque se hace sobre la motilidad. Si ésta fuera un determinante de patogenicidad, sería otro argumento a favor de su aplicación práctica.

Pero donde mas se han estudiado los macrólidos es en el campo de la concentración intracelular, (y otros parámetros farmacocinéticos) y las consecuencias inmunomoduladoras de esta concentración en leucocitos y macrófagos. Precisamente el comportamiento farmacocinético ha obligado a reconsiderar sistemas de cálculo de puntos de corte, criterios predictivos de volumen de distribución, tiempo o concentración dependencia, efectos postantibiótico con leucocitos etc.; los farmacólogos han empezado a tener trabajo extra y la farmacodinamia ha adquirido entidad propia.

La actividad inmonumodularora se ejerce de dos formas: directa, sobre las células fagocíticas e indirecta, alterando a las células bacterianas y haciéndolas mas sensibles a la actividad inmunitaria. Mediante estas dos formas se alteran funciones de las células fagocíticas (quimiotaxis, fagocitosis, actividad bactericida)

Curiosamente cuanto mas se han estudiado, moléculas, dosis, funciones etc. mas contradicciones encontramos. ¿Cómo interpretar una molécula que aumenta la quimiotaxis, disminuye la fagocitosis y el poder bactericida etc. y cuando actúa sobre otras células, u otras condiciones cambian los resultados? En resumen se viene aplicando una antigua ley (de Arndt 1835 y Schulz 1853) modificada que señala que estímulos cortos aumentan la actividad fisiológica y los prolongados reducen o suprimen la actividad.

De todas formas, el intento de generalizar es ilusorio porque en la práctica los PMN, macrófagos, leucocitos etc. tienen características diferentes; también son diferentes los mecanismos patogénicos y defensivos en los casos de patógenos intracelulares como Listeria, Rickettsias, Chlamydias, Coxiella, Legionela, Brucella o Mycobacterium por ejemplo.

Todo lo citado debía servir para intentar comprender la paradoja de Bishai (ASM news 571-574, 2004) sobre la mayor actividad in vivo que in vitro de algunos antimicrobianos, especialmente los macrólidos.

 

Autor: J. Prieto

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