Historia del antibiótico Fosfomicina

 

El competente equipo de CEPA en España llevaba mas de 10 años trabajando duro sin resultados prácticos, medio millón de aislados, miles de cepas del suelo identificadas y decenas de sustancias antibióticos debieron descartarse al no encontrarse ninguno con un buen índice terapéutico.

Pero en 1966 se aprecia un gran revuelo en el equipo de D. Justo Martínez Mata. Cada vez que un investigador salía de viaje, ya fuera de trabajo, vacaciones o familiar, en su equipaje lleva siempre recipientes para la recogida de muestras de tierra. El médico Sebastián Hernández del equipo investigador, a la vuelta de un viaje en abril entrega para su estudio una muestra recogida junto a la carretera de Javea a Gata (provincia de Alicante). Inmediatamente se sembró en varios tipos de medios en placas de Petri y se incubaron 13 días a 28ºC. Las colonias que crecieron se resembraron en otras placas, seleccionándose una de ellas por el abundante crecimiento y el “olfato” de la microbióloga Sagrario Mochales, que detectó una buena actividad. Identificó la cepa como Streptomyces fradiae a la vez que , como era habitual, la incubó en cultivo líquido a 28ºC en agitación, mostrando la producción de una sustancia de alta actividad antibacteriana. A finales de Julio de ese año, tras los controles de pureza e identificación correspondiente, se liofilizó la cepa y se envió a Merck (América).

Los dos años siguientes, en los que no se dejó de trabajar, se esperó con ansiedad cualquier resultado del liofilizado enviado a América pues se sospechaba que se había encontrado algo importante.

Los rumores se alimentaron en 1967 con la noticia de la renovación del acuerdo Merck-CEPA, informándose en 1968 que se habían encontrado antibióticos de interés iniciándose ensayos clínicos, lo que significaba que se habían hecho estudios microbiólogicos y de experimentación animal con una inusitada rapidez.

En fase de ensayo todavía, en Octubre de 1969, se publica en Science la noticia del hallazgo de un nuevo antibiótico, la fosfocina que firman Mata, Hernández y Mochales por el equipo español, precedidos por once autores del equipo americano. Rápidamente se hace eco la prensa española con diversa intensidad. Destacaron el descubrimiento el periodico médico “Noticias Médicas” (15-Octubre 1969) y el diario “Pueblo” (25-11-69). Antonio Gallego aprovechó las noticias para ensalzar la competencia profesional del equipo español y para quejarse amargamente del escaso apoyo oficial español a la investigación científica.

¿Qué camino siguió la investigación de la fosfomicina?

Verificada en Merck la identificación del Streptomyces, se depositó en la colección americana de cultivos tipo (ATCC) y se comprobó la producción de un nuevo antibiótico denominado 833A. El rendimiento de producción era muy bajo pero se siguió estudiando por la alta potencia antimicrobiana.

La publicación de las características químicas en Science no fue el punto final de esta etapa. En Merck (1970) se obtuvo la fosfomicina (denominada inicialmente fosfonomicina) por un método de síntesis a partir de butanol y trietilaminas. Este sistema proporcionaba una fosfomicina (epóxido) muy pura, en gran cantidad, en forma de sal que Merck patentó.

Por sus características químicas los científicos de Merck consideraron que debía ser muy inestable por lo que “a priori” la descartaron para la administración oral y no se interesaron por su desarrollo posterior.

A pesar del natural escepticismo de todo científico, el desinterés de Merck cayó como un jarro de agua fría en el equipo de CEPA. La situación se agravaba porque CEPA estaba sufragando los gastos, desde hacia 10 años, de un equipo de investigación que no aportaba beneficios a una empresa que no podía permitirse grandes sacrificios.

Pero en torno a 1970 un serie de circunstancias providenciales evitaron la debacle. CEPA obtuvo la financiación necesaria para seguir investigando gracias a las ventas de Productos Químicos Schering SA (había sido nacionalizada y vendida a CEPA) a la casa matriz alemana Schering. Además Antonio Gallego con una gran fe en la fosfomicina, convenció a los directivos de CEPA para seguir investigando el producto. Trasladó entonces la investigación desde CEPA al Instituto de Farmacología Española (IFE) que había sido creado en 1950 para investigar y desarrollar productos españoles de aplicación industrial. Los americanos no se habían percatado que el grupo fosfónico estabilizaba la molécula por lo que se podría usar por vía oral y las resistencias que presentaban los gérmenes, otro motivo del desinterés americano, era un problema menor in vivo y se podría superar. Los americanos habían perdido prácticamente todo interés por la fosfomicina y estaban centrados en el nuevo descubrimiento, las cefamicinas (cefoxitina). Pues bien, desde el IFE se propiciaron en España ensayos clínicos y en 1973 se adecuó la fabrica de Aranjuez, que ya producia antibióticos (penicilina, estreptomicina y tetraciclinas), a la compleja producción de fosfomicina que se comercializó con el nombre de fosfocina.

Por las vicisitudes citadas, las expectativas iniciales se vieron mermadas considerablemente lo que llevó a incumplir algunos compromisos de suministros ya que CEPA tenia la licencia para distribuir a Portugal, Marruecos, Sur de Europa, Japón y el potencial mercado de Sudamérica. Esta situación, mas la incomodidad de Antonio Gallego con la falta de inversión e investigación, con CEPA, abandonando la compañía, la muerte de D. Justo Martínez Mata (líder del grupo) y algunas circunstancias añadidas desembocaran en una “crisis” en 1975. Los intereses de CEPA quedarán rápidamente dispersos entre Explosión de Río Tinto (la parte industrial) y la parte investigadora entre IFE y el CIBE, este último se integraría plenamente en Merck Sharp and Dohme en 1985.

Después de los 90 la fosfomicina ha tenido una extraordinaria reactivación. La formulación de fosfomicina trometamol se usa en todo el mundo y en muchos países es mas popular que en España.

 

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