a arte da guerra e resistência antimicrobiana
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A resistência nunca é gratuita, mesmo que termine em vitória. Entre as bactérias patogênicas, as formas esporuladas oferecem a maior resistência conhecida contra todos os seus inimigos, mas são inativas, inertes no ataque.

Resistência Antimicrobiana (ATB) e “A Arte da Guerra”

Por mais de dois mil anos, a doença foi considerada na cultura taoísta chinesa um conflito de natureza humana harmoniosa. Os intelectuais observaram que as disputas de guerra humana tinham muitas semelhanças com o conflito de doenças. Sun tzsu reuniu o conhecimento da época em uma obra clássica: “A arte da Guerra” . É um tratado de estratégias referido em todos os tipos de conflitos, especialmente complexos: políticos, sindicais, empresariais, econômicos, sociais, … e médicos. A terminologia o confirma: estratégias, táticas, adversários, inimigos, aliados, resistência, defesa, ataque, vitória, equilíbrio, etc., são comuns na gestão de qualquer conflito.

A era dos ATBs introduziu essa arma poderosa no conflito clássico da doença com resultados espetaculares, embora as consequências negativas fossem imediatas. A Organização Mundial da Saúde observou que Resistência Antimicrobiana (ATB) como um dos problemas de saúde mais urgentes do século XXI.

O problema se concentrou na biologia molecular (bioquímica, enzimologia, proteômica, genômica). Essa abordagem pode distorcer a visão do conflito porque a paisagem é muito mais diversa e complexa.

Antibióticos em medicina: adversários ou aliados?

Antibióticos ou antimicrobianos (ATB), antissépticos e desinfetantes sempre foram considerados os melhores aliados do homem contra as infecções. Seus benefícios são óbvios e bem conhecidos, portanto não serão abordados neste artigo.

Estamos interessados na resistência que se opõe à sua ação quando ele é considerado um inimigo. Geralmente segue o princípio de que o que é benéfico ao patógeno é prejudicial ao paciente e vice-versa. Mas nem sempre. Por exemplo, o ATB destruirá o patógeno “inimigo”, mas pode dizimar a microbiota “amigável”, que é parte fundamental de nossa defesa. Aqui, o antibiótico seria comparável ao “fogo amigo” guerreiro. Por isso, na estratégia de resistência, é conveniente conhecer o papel do ATB como adversário no conflito. Mas adversário de quem?

Estratégias de acordo com “A Arte da Guerra”

1-Frustrar a trama dos inimigos : É a estratégia mais eficiente, porque visa evitar ou minimizar o conflito. É identificado com ações preventivas.

RESISTÊNCIA MICROBIANA . O melhor para uma população bacteriana é ter o ATB afastado ou em quantidade tão pequena que sua ação como inimigo bacteriano seja minimizada. Ocorre em condições normais de qualquer ecossistema, como a microbiota. Milhões de bactérias por grama e centenas de espécies tornam difícil ou impossível para outras espécies chegar e colonizar, que produzem antibióticos para dominar. Eles resistem por duas táticas principais.

Em primeiro lugar, muitas bactérias sensíveis resistem em altas densidades populacionais porque o antibiótico a ser distribuído por cada bactéria é insuficiente. Ocorre no foco de algumas infecções agudas ou no início da formação de abscesso. É por isso que os abscessos devem ser drenados. Na profilaxia da cirurgia de cólon, os antibióticos falham se não forem realizados enemas de limpeza prévia, que diminuem a densidade bacteriana. Na farmacodinâmica e padronização de antibiogramas, a importância da dependência do inóculo na atividade de muitos ATBs é bem conhecida.

Em segundo lugar, colocamos a resistência solidária de associações bacterianas e infecções mistas. Por exemplo, beta-lactâmicos e aminoglicosídeos, ativos contra muitas espécies de bactérias intestinais, não modificam a microbiota em regimes terapêuticos por várias razões. O efeito do inóculo limita a atividade dos ATBs no cólon. Além disso, cada espécie populacional cria condições anaeróbicas, pH, etc. que reduzem a ação antibiótica contra as espécies mais sensíveis.

RESISTÊNCIA DO ORGANISMO HUMANO. Em princípio, o corpo se opõe à penetração de substâncias estranhas, incluindo antibióticos, em seu interior.

Como a microbiota do corpo (cerca de dois quilos de bactérias por indivíduo), as numerosas células e tecidos “diluem” o antibiótico, resistindo à toxicidade. A farmacocinética ilustra a resistência do corpo em absorver antibióticos de diferentes maneiras. Nem mesmo a terapia parenteral pode atingir concentrações adequadas de muitos ATBs em certos órgãos ou superar a barreira hematoencefálica.

Também podemos observar outras táticas como tolerância (mitidatismo) ou hipersensibilidade. São indicadores de comportamento de resistência a agentes estranhos nocivos.

RESISTÊNCIA SOCIAL . As autoridades sanitárias também estabelecem estratégias de resistência ao ATB inimigo, ao considerarem que já não são amigos. A maneira mais eficaz de evitar conflitos é proibi-los e o negócio acabou! Quando as vantagens do ATB superam as desvantagens, recorre-se a minimizá-las por meio de diferentes táticas. No ambiente hospitalar, a política ATB (restrição, rotação, diversificação) e o Programa de Otimização ATB (PROA) são dois exemplos. Entre os cidadãos, havia uma espiral de problemas identificados com autoconsumo, não conformidade e armazenamento em casa. A educação em saúde, amparada por normas coercitivas, é fundamental para minimizar o consumo de ATB e, portanto, seus problemas.

2- Descubra os pontos vulneráveis, desfaça alianças e quebrar contatos: é a segunda estratégia mais importante. Quando o inimigo está presente, você deve agir com inteligência. Mesmo os mais fracos acabam incorporando astúcia à sua sobrevivência. As táticas de evasão, camuflagem, infiltração no campo inimigo e qualquer tática que cause desconfiança no inimigo, servem para essa estratégia.

RESISTÊNCIA MICROBIAL . Os ATBs atuam em certos alvos bacterianos, onde, por sua vez, podem ser mais vulneráveis. Por exemplo, a parede bacteriana, inexistente nas células humanas, é um alvo perfeito para as penicilinas, explicando a toxicidade seletiva para as bactérias. As proteínas (PBPs) da parede são o suporte enzimático, a estrutura a partir da qual a parede bacteriana é construída. É o alvo no qual as penicilinas se fixam com grande avidez, matando as bactérias.

Mas essa ganância é seu ponto vulnerável. Uma modificação mínima do andaime bacteriano o torna resistente, porque o ATB inimigo sem noção não encontrará o alvo certo. Táticas semelhantes de camuflagem e evasão, modificando alvos de parede, ribossomos, etc. eles são muito frequentes. Eles são expressos contra glicopeptídeos, macrolídeos, rifampicinas, sulfametoxazol-trimetoprima ou quinolonas.

A maneira mais barata de resistir é passar despercebido. É um estilo de vida muito lucrativo quando feito esporadicamente enquanto o perigo da administração de ATB passa. É praticado por populações bacterianas quando entram em uma espécie de silêncio metabólico. Assim, resistem aos ATBs bactericidas, ativos apenas na fase de multiplicação, com dificuldade de localização de alvos bacterianos latentes. No laboratório, uma taxa maior de bactérias resistentes é encontrada quando a fase estacionária de crescimento é atingida, na qual cessa a multiplicação exponencial.

RESISTÊNCIA DO ORGANISMO HUMANO. Qualquer concentração de ATB, seja homeopática, terapêutica ou tóxica, é considerada inadequada pelo organismo e a tendência é de se livrar dela. Portanto, as diretrizes de administração são aplicadas para atingir os efeitos terapêuticos, sem atingir a toxicidade, vencendo a resistência do organismo. Estamos falando da margem de segurança terapêutica. A relação farmacocinética-farmacodinâmica fornece as chaves para o papel na resistência do corpo aos ATBs no que diz respeito à sua ação clínica. “Meia-vida”, “área sob a curva”, “concentração intracelular” “concentração de seleção de resistência” e assim por diante. são parâmetros para entender a resistência do corpo aos ATBs.

RESISTÊNCIA SOCIAL. Centenas de moléculas e milhares de apresentações, de mãos dadas com a poderosa indústria farmacêutica, invadiram nossa sociedade. O arsenal terapêutico foi fortalecido, mas os efeitos colaterais se multiplicaram. Toxicidade, resistência, problemas de gerenciamento e custos econômicos aumentaram o nível do conflito e fizeram do ATB o inimigo a ser derrotado.

Com a autorização de cada novo ATB, em uma corrida rápida, pretendia-se superar a menor eficiência dos anteriores e substituí-los. Paradoxalmente, aumentou o consumo de todos criando um “inimigo” imparável. Outro exemplo: com o princípio “dois melhores do que um”, as parcerias proliferaram para construir parcerias com até 8 ou mais antibióticos diferentes! Pretendiam ser a panaceia, com resultados que podem ser intuídos.

As autoridades, a Agência de Medicamentos e outras instituições, tiveram que intervir no registro, produção, apresentação e distribuição, para impedir a invasão do antibiótico “inimigo”. Era preciso reduzir o consumo e cortar alianças e associações com resultados duvidosos.

3- Ataque suas forças armadas. Permite a neutralização, expulsão ou destruição de acordo com o plano e possibilidades.

RESISTÊNCIA MICROBIAL . A inativação de enzimas microbianas reconhece uma estratégia de resistência específica altamente eficaz contra o ATB inimigo. Você pode seguir várias táticas.

A secreção de enzimas que inativam o antibiótico no meio ambiente, antes de entrar em contato com a bactéria, é uma delas. Outras bactérias resistem com muito pouco uso de beta-lactamases, que “esperam” o antibiótico no espaço periplasmático, neutralizando-o in situ. Em outros casos, as bactérias, independentemente de produzirem enzimas inibidoras ou não, podem ligar antibióticos, como as cefalosporinas, de forma irreversível ao seu alvo. O ATB, aprisionado nos restos bacterianos, sofre o “efeito inóculo”, dependendo da densidade bacteriana. Algumas bactérias são imoladas para o benefício de outras.

Em infecções mistas, quando uma espécie é resistente a um ATB por ação enzimática, protege todas as espécies da fonte de infecção. Algumas falhas terapêuticas da penicilina em estreptococos são atribuídas à sua hidrólise por outras bactérias orais.

RESISTÊNCIA DO ORGANISMO HUMANO . O organismo não reconhece uma possível colaboração dos antibióticos administrados com as defesas anti-infecciosas (complemento, anticorpos, …). Por isso, os ATBs exógenos são considerados substâncias estranhas, potencialmente inimigas, venenos que devem ser eliminados. Poucos, naturalmente, por via oral, excedem a neutralização pelos sucos gástricos. E quando absorvidos, são metabolizados e eliminados graças às “forças especiais”: fígado, rim, intestino, … É mais uma forma de resistir, um cenário que se tenta controlar com as diretrizes de administração. Os detalhes desta estratégia são tratados de forma adequada pela Farmacocinética.

RESISTÊNCIA SOCIAL . Esta seção poderia ser revista com as táticas da estratégia anterior, mas aplicada com bases de eficiência contundente. É ordenado para eliminar os ATBs que não demonstrem benefícios e vantagens claros sobre os outros. A proibição de dispensar antibióticos sem receita nas farmácias ou sua erradicação como promotores da engorda em Medicina Veterinária são alguns exemplos. Administração parenteral reservada para hospitais, controle de preparações vencidas e resíduos, etc. são outras táticas aplicadas. Em suma, o Diário Oficial do Estado é uma importante arma de intervenção.

4-Assediar as cidades – Nos conflitos, as vitórias são de Pirro, todos perdem, mas o cerco do inimigo fortificado é a pior estratégia para todos.

RESISTÊNCIA BACTERIANA. Cada espécie microbiana possui estruturas diferentes para resistir ao ataque dos ATBs. O glicocálice, a cápsula, a parede celular e a membrana citoplasmática são componentes da armadura individual que, permitindo a entrada de nutrientes, dificultam o ATB. Muitas moléculas testadas foram descartadas devido à incapacidade de atravessar qualquer uma das paredes mencionadas.

Existem bactérias que, para impedir a penetração do ATB, modulam as portas de entrada, modificando suas porinas. Às vezes eles mudam por mutação, mas em outras o mecanismo de fechamento é ativado na presença do “adversário”. Esta estratégia inteligente foi comprovada em Pseudomonas com diminuição da permeabilidade aos aminoglicosídeos.

Outra tática usada por algumas bactérias é se refugiar dentro das células humanas. Eles são fortificados como patógenos intracelulares, resistindo assim ao abrigo de ATBs inimigos.

O problema das bactérias é o custo biológico, pois também afeta a entrada de nutrientes e a eliminação de metabólitos de resíduos. Eles seguem o princípio geral de “Quanto maior a resistência, menor a capacidade de ataque.”

Um caso especial de fortificação individual é o esporo bacteriano (ou cisto em protozoários) como forma de resistência polivalente. Eles resistem à radiação, calor, dessecação e biocidas em geral, incluindo ATBs. O esporo se forma diante de um cerco inimigo, geralmente inespecífico, permanece resistente, até dezenas de anos. Mas enquanto está na fase esporulada não tem capacidade patogênica, até que o perigo passe, ela germina e se reconstrói.

Como as populações fortalecem e resistem aos ATBs? Vimos diferentes táticas de resistência individual, mas os patógenos vivem em populações organizadas que também se fortalecem. Duas das formas mais conhecidas são o biofilme (placa dentária, sondas, cateteres …) e o abscesso. Os ATBs vão sitiar a população fortificada, mas em vão, porque não conseguem penetrar na fortaleza. O ATB de ataque se desgastará mesmo se for reforçado com novas doses altas e sustentadas.

RESISTÊNCIA DO ORGANISMO HUMANO. O organismo está naturalmente blindado contra as substâncias de ataque tóxico, conforme já mencionado. A pele, a barreira hematoencefálica ou os ossos são exemplos de obstáculos limitantes aos antibióticos. Além disso, em muitas infecções ocorre um duplo cerco. O patógeno é atacado por inflamação, abscessos, biofilmes, sequestro intracelular, etc. o que, por sua vez, fortalece o patógeno de cerco ATB. Não são táticas muito decisivas que levam à cronificação do conflito e dificultam o cerco ATB sustentado. Todos os atores perdem.

RESISTÊNCIA SOCIAL . As autoridades de saúde podem aplicar o “cerco” máximo legal ao campo ATB. Seria possível evitar efeitos tóxicos e reduzir a seleção de patógenos resistentes. Mas atualmente não é possível prescindir de antibióticos, anti-sépticos e desinfetantes; o isolamento social de todas as substâncias ATB seria impossível. O dano à expectativa de vida no mundo desenvolvido seria irreparável. Por isso, a informação e a educação em saúde são propostas como as mais benéficas neste modelo estratégico.

conclusão

A infecção constitui um conflito complexo que vai além do patógeno e do paciente. Os ATBs foram apresentados como os melhores aliados possíveis do paciente e inimigos do patógeno. Mas em um cenário complexo, é conveniente contemplar outra faceta, que se apresentam como adversários de qualquer uma das partes em conflito. A prova irrefutável: apenas a resistência é organizada contra os inimigos e os ATBs os encontram em todas as frentes.

De acordo com o tratado de “A Arte da Guerra” a solução dos conflitos deve ser apresentada ordenada em 4 modelos estratégicos. Para cada solução estratégica, pode haver várias aplicações táticas e a mesma tática pode ser acomodada em vários modelos estratégicos.

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Médico e investigador español

Jose Prieto Prieto (1947) es un médico, microbiólogo e investigador español. Además de Catedrático de la Universidad Complutense de Madrid fue jefe del Servicio de Microbiología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid.
Se licenció en Medicina y Cirugía en el año 1971 con Premio extraordinario en la Universidad de Salamanca. Becario del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y en 1973 obtuvo su doctorado con sobresaliente "Cum Laude”.

Trabajó como médico especialista en Microbiología en el Hospital Clínico-Universitario de Salamanca, que compaginó con la docencia como Profesor titular de la Universidad ( por Concurso-oposición nacional).
En 1983 tomó posesión de la Cátedra de Microbiología de la Universidad de Extremadura, ejerciendo hasta 1986, año en que obtiene la plaza de catedrático de la Universidad Complutense de Madrid. En esta última desarrolló el resto de su vida profesional académica vinculada a la labor asistencial en el Hospital Clínico Universitario de San Carlos.
Superó la evaluación de todos los tramos (quinquenios docentes y sexenios investigadores) correspondientes a su trayectoria profesional. Ha sido miembro electo de varias Juntas de Facultad y Claustros de Universidad, participando en distintos niveles de numerosas Comisiones
Ha dirigido 54 tesis doctorales, evaluadas todas ellas con la máxima calificación
Ha participado en 57 proyectos de investigación subvencionados; en 45 como Investigador principal y como Colaborador en el resto. La mitad, aproximadamente, procedieron de convocatorias de Instituciones públicas; el resto se formalizaron con Fundaciones o Firmas Farmacéuticas. Las áreas destacables fueron: anaerobios patógenos, diagnóstico, actividad de nuevas moléculas, simulaciones en modelos de cultivo continuo y arquitectura de poblaciones bacterianas.

Cuenta con numerosas publicaciones en revistas científicas con "factor impacto", siendo 186 en revistas españolas, 129 en revistas extranjeras y numerosos artículos de divulgación en diferentes medios. Miembro del Comité de redacción y "referee" de varias revistas científicas Además es co-autor de 141 libros (varios de ellos dirigidos a estudiantes), editor de 21 y coordinador de 22.
Ha participado como Presidente , Director o participante en numerosos congresos, conferencias, cursos y seminarios. Socio fundador de algunas sociedades , como la SEQ, la SEIMC o la Sociedad Iberoamericana de Infectología. Pertenece a las Sociedades Científicas mas importantes relacionadas con su especialidad ocupando cargos directivos en algunas de ellas.
Su labor ha sido reconocida con numerosos nombramientos (evaluador y asesor de proyectos nacionales, presidente de numerosos tribunales, etc.) galardones científicos (Premio Galien-2003, Premio "Cultura viva"-2011, etc.) y dos condecoraciones estatales.

En Esfera Salud sus artículos de divulgación están enfocados tanto a los profesionales de la medicina como al público interesado en salud, historia de la medicina y en conocer un poco más sobre cómo enfrentar las enfermedades que nos impactan hoy en día.

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