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En 1945-46, la introducción de la estreptomiocina supuso un giro radical sobre el pronostico de la tuberculosis, como se ha comentado en otro capítulo pero no estaba al alcance de todos los países, no fue la panacea esperada y se imponía seguir investigando. Es lo que señalo como la estela de la estreptomicina.
tuberculosisEl tratamiento de la tuberculosis ha sido objeto de numerosas modificaciones y causa de muchas curiosidades.
El enfermo de tuberculosis, clásicamente se iba de “vacaciones” para disimular que estaba en cura de reposo al aire libre (en el campo) durante largas temporadas con un tratamiento que se solia administrar a cubierto de comentarios indiscretos. Solo algunos enfermos de familias privilegiadas se lo podían permitir y eso que los remedios no eran excesivamente caros. Se empleaban el guayacol o palo santo, conocido desde el siglo XVII, y otros como el arsénico, el fósforo, el yodo, el aceite de hígado de bacalao, entre otros.
Robert Koch trajo la esperenza a los enfermos de tuberculosis, no solo con el descubrimiento del agente causal en 1882 sino del potencial remedio. Todavía tardaría 8 años en encontrar un tratamiento para estos pobres enfermos de tuberculosis. En 1890 empleó por primera vez un producto glicerinado obtenido de cultivos puros del bacilo tuberculoso pensando que ese extracto de bacilos podía actuar en el organismo como una especie de vacuna, fue la tuberculina de Koch.
Pronto se vio que los resultados eran contrarios a los pretendidos ya que los enfermos inyectados con esta tuberculina agravaban su cuadro sufriendo el prestigio de Koch una importante merma, lo que explica su pérdida de interés por la tuberculosis, dedicándose a ensayar nuevos fármacos frente a otras enfermedades como la tripanosomiasis. A pesar de los fracasos de la tuberculina, todavía pesaba en algunos ambientes el prototipo de su descubridor y hubo equipos que buscaron nuevas tuberculinas con nuevos fracasos terapéuticos hasta los años 1910-1915.
No quedaba mas remedio que volver la vista atrás y recurrir de nuevo a los productos químicos para tratar a estos enfermos. Se investigaron numerosos elementos metales y minerales destacando los preparados de calcio y oro. La calcioterapia fue muy popular en Europa, tras observarse que las personas expuestas a la inhalación contínua de partículas muy finas de cal-yeso, presentaban una cierta defensa frente a la tuberculosis; dejaría de usarse con el descubrimiento de las sulfamidas.
Las sales de oro fueron utilizadas al comienzo de 1920. La más popular, por el nombre, fue la sanocrisina, el auro-tio-sulfato sódico, sintetizada en 1924, y cuya administración provocaba además de una elevada toxicidad, una reacción inmunitaria del organismo; se empleó durante los años 1925 al 1935. Hasta los años 45-50 existió un enorme confucionismo. En la desesperanza, se probaba todo lo que salía al mercado con unas expectativas que siempre defraudaban
En 1945-46, la introducción de la estreptomiocina supuso un giro radical sobre el pronostico de la tuberculosis, como se ha comentado en otro capítulo pero no estaba al alcance de todos los países, no fue la panacea esperada y se imponía seguir investigando. Es lo que señalo como la estela de la estreptomicina.
Las primeras sulfamidas ensayadas no servían para la tubercuosis pero a partir de la tiosemicarbazona utilizada como sustancia de partida del sulfatiazol, la casa Bayer obtuvo como tuberculostáticos las TBI, TBII, TBIII y TBIV. La TBI/698 o tioacetazona era la mas activa introduciéndose en terapéutica en 1950, siendo abandonada con la llegada de la isoniacida curiosamente, en 1960 es recuperada por los países pobres por su bajo coste, fácil administración y escasos efectos adversos aunque seleccionaba resistencias rápidamente.
En 1940 Berheim había observado que los ácidos salicílico y benzoico aumentaban el consumo de oxígeno y la producción de anhídrido carbónico en el bacilo tuberculoso. Sobre esta observación el sueco J. Lehmann buscando un producto, que inhibiendo estos productos interfiriera la respiración del bacilo tuberculosos, investigó mas de 50 hasta que en 1946 encontró el PAS (ácido paraaminosalicílico), describriéndose los primeros éxitos terapéuticos en 1948.
Con menos fama que la estreptomicina, en el ambiente científico se la consideró como un medicamento de primera línea y en 1949 se comprobó que la asociación estreptomicina-PAS constituía un tratamiento mas eficaz que por separado, al retrasar o impedir fracasos terapéuticos (aparición de resistencias).
El francés Chorine en 1945, observó que la nicotinamida (amida del ácido nicotínico) tenía actividad contra los bacilos tuberculosos y entonces la isoniazida (HAI), hidrazida del ácido isonicotínico, que se había sintetizado en 1912 se unió a la terapéutica antituberculosa en los primeros años de la década de los cincuenta. En 1951 tres grupos de investigadores de los laboratorios Hoffmann-La Roche y Squibb, en Estados Unidos y Bayer en Alemania probaron de forma independiente y simultánea, ¡que casualidad! su actividad antituberculosa.
En 1952 se demostró su efectividad en el tratamiento de la tuberculosis en el hombre y fue comercializada por la casa Hoffmann-La Roche con el nombre de “Rimion” y con el nombre de “Nydrazid” por los laboratorios Squibb.
Se conoció como “medicamento milagroso” por ser eficaz, económico, fácil de administrar y sin efectos secundarios. No tardarían en aparecer fracasos terapéuticos frente a la misma, siendo necesario su administración junto a la estreptomicina, el PAS y el tebuteno, tratamiento, en plan estratégico, que se establece por primera vez en 1955, utilizándose los dos primeros como ataque y los dos segundos para mantenimiento.
En 1958, se comprobó el valor profiláctico de la isoniazida que, unido a la quimioterapia, hizo posible el control eficaz de la tuberculosis. Sorprendentemente 50 años después, sigue empleándose en asociación con otros fármacos antituberculosos para el tratamiento de la tuberculosis inicial y como elección, para la quimioprofilaxis de contacto en niños e inmunodeprimidos.
De otros tuberculostáticos podríamos destacar las rifamicinas; fueron desarrollados por la firma italiana Lepetit, tras el descubrimiento en 1957 por P. Sensi de la actividad antimicrobiana que poseían los caldos del cultivo de Streptomyces mediterranei, procedentes de una muestra de tierra del sur de Francia.
Una de las principales indicaciones de la rifampicina descrita en 1966, eran las micobacteriosis, siempre en asociación con otros fármacos, constituyendo el fármaco de reserva o de elección cuando aparecían resistencias. Es empleada hoy, junto a otros antituberculosos por su potente, rápida y elevada acción bactericida y esterilizante en todas las formas de tuberculosis.
Una constante del tratamiento de la tuberculosis es la recuperación de viejas moléculas, como ocurrió con la pirazinamida descubierta en 1952 y recuperada en 1982 como de primera línea y el etambutol (1960) usado hoy como apoyo terapéutico en la tuberculosis y principal en las micobacteriosis atípicas.
Otros viejos tuberculostáticos recuperados para usos esporadicos son: cicloserina obtenida en 1954, a partir del Streptomyces lavendulae y capreomicina producido en 1960 también de Streptomyces recuperadas para recaídas de tuberculosis y tuberculosis resistentes a otros fármacos.
De la misma familia que la estreptomicina se suelen utilizar kanamicina y amicacina. Kanamicina, amicacina viomicina, capreomicina, son considerados como grupo, pues todos ellos se deben administrar por vía intramuscular y las propiedades farmacocinéticas, toxicidad y vía de eliminación son similares.
Es llamativo que en el grupo de la estreptomicina, el da los aminoglicósidos, no se hayan desarrollado moléculas mas potentes después de 60 años.
Lo mas curioso en la terapia antituberculosa es que de la impresión que los mejores ideas surgieran en los años 40-50 ¿Se agotaron después las ideas o acabó el interés por la tuberculosis?.
J. Prieto. Catedrático de Microbiología de la UCM
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