El despegue de los antifúngicos sistémicos en los años 90

En la década de los 90 convergen una serie de circunstancias para explicar el despegue de los modernos antifúngicos:

1. El arsenal de los antibacterianos esta cercano a la saturación
2. La investigación de nuevas moléculas es carísima,
3. Las complicaciones fúngicas graves estan a la orden del día en las situaciones emergentes de SIDA, trasplantes, UVI, procesos hematológicos etc.
4. Y los azoles y otras moléculas ofrecen interesante perspectivas de investigación.

Los azoles son compuestos heterocíclicos de los que se pueden obtener numerosos derivados. Rara es la industria farmacéutica que se precie, que no disponga de una línea de investigación en azoles. Las españolas Ferrer (sertaconazol) y Uriach (flutrimazol) son claros ejemplos.

El primer compuesto el benzimidazol, fue desarrollado en 1944 por Wooley quién demostró su acción antifúngica y antibacteriana, pero no sería hasta finales de los años 60 en que se incorporaran a la terapia antifúngica. Primero fueron de uso tópico (clotrimazol, miconazol, econazol) hasta la llegada del ketoconazol (1977). Este es el primer imidazólico activo por vía oral, con tal eficacia que durante mucho tiempo y por muchos autores se ha considerado la alternativa a la amfotericina B, salvo en procesos nerviosos.

En 1985 se desarrollá un nuevo grupo que hizo historia, el de los triazoles por las firmas Janssen y Pfizer con el itraconazol y el fluconazol (en España, 1991) respectivamente; presentan propiedades farmacológicas muy superiores a las de ketoconazol y toxicidad mucho mas baja. Se abren así las definitivas alternativas a amfotericina, que parecía insutituible. Luego han surgido otros, como el voriconazol (Pfizer) mas activo que fluconazol con similares propiedades farmacológicas y al menos otras 10-15 moléculas en diferentes etapas de ensayo.

La amfotericina B sigue siendo la referencia entre los antifúngicos y la última opción para casos desesperados. Los efectos tóxicos se han sorteado con una solución que raya la genialidad. Se ha recubierto de una capa lipídica que protege de la toxicidad en su recorrido por el organismo, hasta encontrarse con el foco micótico; allí se libera y actúa frente al hongo.

El recubrimiento lípidico se logra porque la anfotericina B se intercala y queda encapsulada en liposomas de los fosfolípidos unilaminares de 55 a 75 nm de diámetro. La lipofilia permite que cada 9 moléculas de lípidos vehículen una de anfotericina. Estamos ante una especie de “bala mágica” inteligente. Esto ha permitido que la vieja molécula siga de actualidad, habiéndose desarrollado, además de la citada la forma liposomal (comercializada en España en 1991), la anfotericina B en dispersión coloidal comercializada en 1994 y la anfotericina B en complejo lipídico (1995).

Con esta solución se abre la vía para solucionar problemas de solubilidad, toxicidad y trasporte de fármacos al foco de infección. Ya se ha incorporado a la nistatina (liposomal) y otros muchos en estudio. También permite reactivar las investigaciones con otras moléculas poliénicas muy activas que habían sido aparcadas por su toxicidad.

En los últimos 15-20 años, al sistema convencional de búsqueda de antibióticos, se ha unido la búsqueda frente a dianas específicas. Aquí podemos destacar la búsqueda de enzimas degradadoras de glucanos, quitinas e inactivadores ribosómicos, localizados sobre todo en vegetales, como las micolasas.

Una de las familias de antifúngicos mas curiosas corresponden a las alilaminas. Descubiertas accidentalmente en un programa de investigación de fármacos del Sistema nervioso, se llegó a comercializar en 1985 la naftifina, que resultó activa frente a Candida albicans, dermatofitos y piodermas bacterianos. En 1991 se comercializó un derivado denominado terbinafina de gran éxito por su buena actividad, tanto por vía oral como tópica.

Se vio que se acumulaba varios días en la profundidad de los folículos pilosos, es lipófila y específica para enzimas fúngicos, respetando las de células superiores. Es poco tóxico y en el organismo se degrada a productos menos lipofílicos. Mas interés tienen los inhibidores de proteínas. Ya en 1971 se habían obtenido de origen natural, con importante colaboración española, las sordarinas, inhibidoras de la síntesis proteica específicamente de las células fúngicas en fase de elongación por lo que la toxicidad en mamíferos era muy baja. Las aspiroclorinas tienen acción similar pero en levaduras.

Pero donde se fija el interés de la mayoría de los investigadores es en la pared como diana. Los buenos resultados en bacterias y la diferencia en composición de células del huésped, la hacen especialmente atractiva para obtener el principio de “toxicidad selectiva”. La celulosa, quitina, glucanos y mananos son posibles dianas para inhibir.

Son muy interesantes las investigaciones con moléculas como la aureobasidina obtenida de una levadura negra que altera la actina provocando la muerte celular. Otros son los péptidos inhibidores de la quitina que se obtienen de varias fuentes como las nikomicinas (Streptomyces tendral) polioxinas (S. cacoi) y tunicamicina. Algunos otros como las pradimicinas y benanomicinas forman complejos inactivantes con las manoproteinas de la pared.

Se multiplican los descubrimientos de inhibidores del glucano como las equinocandinas que se habían obtenido en 1974 del Aspergilus nidulans (solubles en agua) mulundocandinas, papulocandinas, xilocandinas etc. Pero de todos ellos destaca la caspofungina obtenida de un aislado español Glarea lozoyensis (CIBE-Merck-Sharp and Dohme) visto en otro capítulo.

Curiosamente, como hemos visto en otros capítulos sobre antibacterianos podríamos incluir apartados de antifúngicos investigados inicialmente para otras indicaciones, fármacos que actúan también frente a protozoos, moléculas que, adecuadamente modificadas, se recuperan para tratamientos sistémicos con toxicidad moderada etc. Se dispone de numerosas familias químicas, de las que solo hemos citado las mas notables y en definitiva, el campo de los antifúngicos constituyen un campo de conocimiento de mayor potencial incluso que el de antibacterianos.

Autor: J. Prieto. Catedrático de Microbiología de la UCM

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