El largo recorrido de los antifúngicos

Tanto como la bacterias, y seguramente mas, los hongos intervienen en los ciclos naturales convirtiéndose en beneficiosos para el hombre. Pero también le produce frecuentes y graves quebrantos de su salud.
Dos argumentos podíamos utilizar para explicar la importancia de los hongos patógenos:

1)    Por su tamaño y patogenicidad, no es de extrañar que se descubrieran y se empezaran a estudiar 25-30 años antes que las bacterias. Ya a la mitad del siglo XIX se conocían favus, tiñas microspórica y tricofítica y levaduras tipo Candida, por ejemplo.

2)    Son extraordinariamente frecuentes; las micosis de piel y mucosas pueden ser tan prevalentes como el resfriado común. Un 10-15% de las consultas al dermatólogo lo son por micosis y suponen el 10-15% de las infecciones nosocomiales.

Siendo esto así ¿porqué el número de antifúngicos es muy inferior al de antibacterianos? ¿Por qué se ha investigado mucho menos en antifúngicos que en antibacterianos?

Estas preguntas, que están en el ánimo de la mayoría, no son totalmente correctas porque en España, solo para las micosis de piel y mucosas, tenemos comercializados entre 115 y 120 presentaciones de preparados en cremas, geles, pomadas, polvos, soluciones, champús, “sprays”, tabletas vaginales, lacas….

Y la investigación, sí que ha sido muy importante, pero hay que reconocer que la industria farmacéutica le ha dedicado menos recursos que a los antibacterianos por la menor rentabilidad debido a:

1)    Las infecciónes fúngicas de piel y mucosas, las habituales, se consideran menos graves que las bacterianas, peo en todo caso al tratarse las células fúngicas de eucariotas, parecidas a las células humanas, los antifúngicos son bastante tóxicos, necesitando ser muy cuidadosos en dosis y vías de administración.

2)    A pesar de todos los esfuerzos no hay sistemas de valoración in vitro universalmente aceptados y además son mucho mas baratos, por lo que la rentabilidad para la industria es menor.

Desde el siglo XII se conocen los beneficios del yodo para estos enfermos y se llegó a utilizar tanto, que con frecuencia se decía “cuando el médico no sabe lo que ha de prescribir recurre siempre al yoduro potásico”. Algo parecido ocurre actualmente con algunas presentaciones de corticoides.

Hace más de 100 años se convirtió en específico frente a las esporotricosis y micosis profundas cuando Beurmann y Gongerot (1903) lo administraran por vía oral para estas indicaciones. También en las lesiones granulomatosas por Blastomices dio muy buenos resultados, incluso en los casos en que los resultados in vitro eran desfavorables.

Desde la última mitad del siglo XIX se desarrollan y aplican con gran éxito tópicos queratolíticos, que actúan sobre la capa córnea de la piel, como el ungüento de Whiffield (ácido benzoico al 6% + ácido salicilico al 3%), colorantes fenólicos como la tintura de Castellani (sal de fucsina al 0,3%), violeta de genciana al 0,5%, ácido undecilénico al 5%, o sulfuro de selenio al 5% entre otras ¡son tiempos de fórmulas magistrales!.

Hay que destacar que hasta los años 1940-50 éstos eran los únicos fármacos disponibles para las micosis superficiales y en muchos ámbitos se siguen utilizando para el muguet o las micosis del oído externo por ejemplo.

Salvo alguna excepción, como el intento de incorporar las sulfamidas, podemos situar el comienzo de los antibióticos antifúngicos, en los años 50, con 10 años de retraso sobre los antibacterianos.

A ellos se suman sustancias sintéticas con muy buena actividad antifúngica. Resumamos de una larga relación:
Talnoftato (1962) Haloprogina (1972) griseofulvina, imidazoles (econazol, miconazol, clotrimazol, ketoconazol) 5-fluorocitosina, poliénicos (nistatina, anfotericina B, natamicina) De ellos destacamos la griseofulvina asilado en 1939 de Penicilium griseofulvum y P. patulum, denominado inicialmente curling factor por los efectos celulares que produce. Hasta 1956 no se introdujo en medicina para las dermatofitosis siendo uno de los pocos antifúngicos que se administraba entonces por vía oral.

Su alta toxicidad queda prácticamente neutralizada por su afinidad por la queratina. Si la dosis no es muy alta, todo el antifúngico se une estrechamente a la queratina neoformada manteniendo en esta localización (uñas y piel) una eficaz acción antifúngica frente a dermatofitos.

La 5-fluorocitosina fue sintetizada por laboratorios Hoffman-La Roche en 1957. Es un análogo de la pirimidina de estructura similar a la citosina y 5-fluorouracilo, lo que explica que se descubriera en un programa de investigación de antineoplásicos.
A destacar tambíen los imidazoles que veremos más adelante, en otro artículo, y los antibióticos poliénicos.

Los antibióticos poliénicos son producidos por diversas especies de Streptomyces. Se han identificado más de 100 compuestos de este tipo, la mayoría descartados por su toxicidad.

Se han podido rescatar la piramicina, de uso tópico y en aerosol para la aspergilosis pulmonar, la nistatina que fue el primer poliénico, descubierto en 1949 en el estado de Nueva York (de donde toma el nombre), con un gran espectro y actividad frente a levaduras.

Su difícil farmacocinética (insoluble en agua, toxicidad, no absorbible) ha reducido su indicación a las candidiasis cutánea, orofaringea y vaginal. Pero el más importante poliénico fue la amfotericina B que, aislado en 1956, dio un vuelco al pronóstico de las micosis sistémicas.

El enorme crecimiento del número de micosis sistémica de los últimos 30 años junto a la investigación de nuevas formas de presentación de la anfotericina B nuevos imidazoles y otras familias, cambian el panorama terapéutico de tal forma que parece conveniente analizar el citado panorama en otro capítulo.

Paradójicamente no ha sido fácil desentrañar los mecanismos de acción y se clasifican en 3 grupos atendiendo a la diana a) sobre ácidos nucleicos (5fluorocitosina, grisefulvina, oxicinazol) b) sobre la membrana (polienos, azoles, alilaminas, amorolfina) y c) sobre la pared (tunecamicina, bifonazol, equinocandinas).

Pero 3 grupos es poco discriminativo para clasificarlos. Por ello coincidiendo con el gran número de aportaciones en los últimos años, se acude sin más a agruparlos por composición química: derivados azólicos, polienicos, antifúngicos peptídicos, inhibidores de proteínas etc.

Entre los científicos, quizás más que en otros fármacos, el concepto de “bala mágica” de Erhlich o de toxicidad selectiva, es la insalvable barrera para incorporar antifúngicos al arsenal terapéutico. Por ello se valoran especialmente las aportaciones de antifúngicos cuya diana es algún compuesto o estructura específica de los hongos.

Es el caso de las equinocandinas, inhibidoras del glucano, entre las que tenemos el español (por el origen del microorganismo productor) caspofungina, de gran impacto actual.

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