Sulfamidas: una difícil trayectoria

La importancia de las sulfamidas ha sido infravalorada frecuentemente a pesar del impacto que tuvieron en el arranque de la carrera de los antimicrobianos. La mayoría de las revisiones que he leído se limitan a hacer una relación de nombres y fechas, pero se puede entender mejor su importancia si mostramos cómo rompe con algunos conceptos de forma casi revolucionaria.

Dos líneas en quimioterapia

A finales del siglo XIX muchos grupos ensayan tratamientos antiparasitarios especialmente antiprotozoarios. Unos optan por los quimioterapias arsenicales, otros por las estibiadas o las ureicas, bismúticas, mercuriales o antipalúdicos de síntesis.

El descubrimiento de la etiología bacteriana en esta época (Pasteur, Koch…) abre una nueva línea de lucha: La investigación en seroterapia, con algunos contundentes éxitos (Behering, Kitasato) y la quimioterapia, con colorantes azoicos y resultados decepcionantes.

La línea con antiprotozooarios de tipo arsenical es precisamente la que sigue Ehrlich. La paradoja fue que, sin saberlo, al considerarse entonces que la espiroqueta de la sífilis era un protozoo, acaba fusionando la línea de antiprotozoos con la de antimicrobianos. El hallazgo del 606 o salvarsán es la prueba. Pero volvamos a la línea antibacteriana. Nadie puede creer, que tras el impacto científico-mediático del descubrimiento de la etiología de la infección, que revolucionó la medicina y la sociedad, los terapeutas estuvieran mano sobre mano hasta que apareció la penicilina y el prontosil.

La realidad es que se realizaron numerosos intentos especialmente en Alemania y en Estados Unidos. Las referencias mas importantes se inician en los intentos fracasados de Koch con cloruro mercúrico y de Ehrlich con derivados fenólicos.
Sin aparente relación con la medicina, Gelmo en 1908 sintetiza la para-aminobenzo-sulfonamida y un año más tarde Hörlein (posteriormente jefe de Domagk) obtiene en tintoreria textil colorantes azoicos con grupos sulfonamídicos. Aquí podemos considerar el nacimiento de la sulfamidoterapia.

En 1911 Morgenroth y Levy estan a punto de cambiar el signo de la quimioterapia al demostrar la potente actividad de la etilhidrocupreina u optochina sobre los neumococos in vitro y en ratas. Lamentablemente resultó tóxico para humanos. Esta estela la siguen en 1913 Lockemann primero y después Eisenberg de la IG Farbenindustrie que demuestran la acción bactericida in vitro de la crisoidina (un azobenceno).

En 1919 Heilderberg y Jacobs obtienen un derivado de la hidrocupreina (la paraaminobenceno sulfonamida-hidrocupreina) que tampoco tendría éxito en animales.

1930 Año de crisis

los intentos fracasados con los derivados de los colorantes sumados a la imposibilidad de Fleming de utilizar en clínica su penicilina extiende por el mundo la sombra de un error conceptual. Se llega a la conclusión de que las bacterias son células con un metabolismo similar a las humanas y por tanto los fármacos tóxicos para las bacterias lo serían también en igual o mayor grado para el enfermo. Se da por fracasado el objetivo de Ehrlich de la “pócima” o “bala” mágica en las infecciones bacterianas al no lograr una correcta toxicidad selectiva con ninguno de los fármacos probados y parecía que la seroterapia era la única línea de éxito.

Pero esta crisis había de ser efimera pues en 2-3 años surgen una pléyade de químicos entre los que destacan Reistrich y Heatley en Inglaterra y sobre todo Klarer y Mietzsch en Alemania. Estos últimos, en su empresa de colorantes se dedican a buscar diferentes azocompuestos con actividad in vivo y para ello fueron enlazando distintos radicales a la crisoidina hasta obtener la sulfamidocrisoidina o prontosil cuya actividad terapéutica revelaría Domagk en 1935.

Lo sorprendente fue que tras la crisis del año 1930 no solo hay actividad de los químicos citados. Mas grupos que nunca se organizan para ensayar las novedades que se van encontrando. Se aprecia de nuevo una fe ciega en el descubrimiento de alguna “bala” mágica. Nombres como Schreus, Anselm, Klee, Grübe, Meyer, Levaditi, Nitti, Bovet, Buttle, Gray, Fuller etc de Alemania, Francia, Inglaterra y USA, son algunos que prueban en sus enfermos los nuevos fármacos desde 1932 a 1936.

Queda todavía un enigma por descubrir. Hasta ahora los fármacos de probada actividad in vitro fracasaban al intentar probarlos in vivo. El prontosil sin embargo, que fue probado en ratones a la vez que in vitro curaba a los ratones de su estreptococia pero no era activo in vitro. Trefouel, Nitti y Bovet se encargarían de resolver el enigma. ¿Que hubiera sido de la quimioterapia si se hubiera seguido un programa de “screening” investigando solo los productos que fueran activos in vitro?.