¿Lograremos evitar la resistencia antibiótica?

Escenario

La respuesta contundente es: NO lograremos evitar las resistencias a los antibióticos. Conviene tenerlo presente, porque el asunto es global y muy grave. Es una de las mayores amenazas para la salud, la seguridad alimentaria y el desarrollo, con un enorme impacto. Cada vez es más difícil garantizar el éxito terapéutico de los antibióticos en infecciones habituales hospitalarias y comunitarias. Ensombrece el pronóstico, aumenta la mortalidad y dispara los costes sanitarios.

Se acaba de celebrar el Día Europeo (18-Noviembre) del “Uso prudente de antibióticos”. Desde el 18 al 24 de Noviembre se celebró la “Semana Mundial de Concienciación sobre el uso de antibióticos” impulsada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Con estas celebraciones anuales, en brazos de la OMS, podríamos percibir el falso optimismo de estar en el buen camino para evitar las resistencias.

No lograremos evitar las resistencias. Argumentario

La resistencia es inherente a todo material, sea considerado inerte o vivo. En las áreas técnicas  (mineralogía, ingeniería, arquitectura, etc.) la resistencia de materiales constituye un importante campo de conocimiento. Entonces, convendremos en la importancia de la inevitable resistencia de los microorganismos, los seres vivos más antiguos, dotados de una extraordinaria plasticidad. Todos, también los patógenos humanos, son capaces de poner en marcha numerosos mecanismos de  adaptación a cualquier tipo de factores hostiles, incluyendo los antimicrobianos.

CONCLUSIÓN: Si no podemos erradicar los microorganismos, incluyendo los patógenos, tampoco las resistencias.

Fleming descubrió la penicilina de las colonias del hongo Penicilium, que impedían en su entorno el crecimiento de diferentes bacterias patógenas. Se inició así la era de los antibióticos (anti-vida), que tantas vidas han salvado a pesar del oximoron. Dio pie al hallazgo de numerosos hongos y bacterias productoras de antibióticos activos frente a patógenos. Esta capacidad, codificada por material genético, se transmite a los descendientes de la misma especie y, ocasionalmente, a los de otras especies.

CONCLUSIÓN: Los citados microorganismos son, como mínimo, resistentes a los antibióticos que producen; resistencia potencialmente transmisible a otros.

Las poblaciones microbianas, que conforman el complejo ecosistema humano, tapizan los diferentes nichos de piel y mucosas. Cientos de especies conviven en un dinámico equilibrio, dependiendo del huésped y de la propia microbiota. En este equilibrio la producción de antimicrobianos  juega un importante papel. R. Limón (Nature Biomedical Engineering) descubre en el organismo humano la existencia de 2.603 moléculas codificadas genéticamente con propiedades antimicrobianas. También sabemos que algunas bacterias del ecosistema, como los enterococos, almacenan y “distribuyen” genes de resistencia. En otro sentido, los patógenos exógenos, a su carga genética de resistencia, pueden sumar la adquirida durante la colonización-invasión compitiendo con la microbiota.

Así podemos explicar que a dosis terapéuticas, las bajas concentraciones de antibióticos alcanzadas en los nichos ecológicos no alteran el sistema general. Pero altas concentraciones pueden seleccionar poblaciones resistentes con trágicas consecuencias- superinfecciones o disbacteriosis- para el equilibrio del ecosistema.

CONCLUSIÓN: Los patógenos, endógenos y exógenos, teóricamente reconocen y pueden resistir a cualquier sustancia antimicrobiana, incluidas las no comercializadas.

La desenfrenada carrera a la búsqueda de nuevas moléculas naturales o sintéticas perseguía la obtención de principios más potentes y de mayor espectro.  Pero en muchos casos escondían superar la actividad perdida de algunas moléculas, o sea la resistencia.  La ingeniería química ha permitido identificar los radicales antimicrobianos más activos. Incorporados a los numerosos compuestos diseñados, aportan un arsenal terapéutico inusitado con evidentes mejoras farmacológicas. Solo en el grupo de quinolonas, por ejemplo, contamos con decenas de miles de moléculas patentadas. Pero los microorganismos “escanean” rápidamente los radicales activos, que son sus verdaderos enemigos.

CONCLUSIÓN: La diversidad de preparados farmacológicos, con iguales o similares radicales y mecanismos de acción no evitará el problema. Y puede explicar las resistencias cruzadas.

La resistencia por presión selectiva en el curso de un tratamiento antibiótico es bien conocida. La representación gráfica farmacológica es muy ilustrativa. Destacan: área bajo curva (punto cero, concentración máxima, punto final) y las concentraciones de selección e inhibición de resistencias para cada antibiótico y patógeno. El espacio representado entre las citadas concentraciones, dentro del área bajo la curva, se denomina ventana de  selección de resistencias.

Tras la administración de un antibiótico dado, el efecto ventana dependerá de la concentración alcanzada en cada compartimento (hemático, tisular, etc.). Hay una excepción: con dosificaciones muy bajas o compartimentos inaccesibles, la concentración máxima del antibiótico es inferior a la de selección de resistencias. Entonces la presión selectiva no existe, pero la acción terapéutica tampoco.

CONCLUSIÓN: Todo tratamiento antimicrobiano seleccionará patógenos resistentes con mayor o menor persistencia. Allí donde se utilicen más antimicrobianos y de más actividad, como es el caso de los hospitales, se incrementarán las resistencias. Pautas u otros factores que amplifiquen la ventana de resistencias serán decisivos.

Las estrategias aplicadas no han dado resultado

Desde Ehrlich, con el salvarsán y el nacimiento de la quimioterapia hace más de un siglo, cada descubrimiento suponía una especie de panacea. Así ocurrió con la penicilina de Fleming, la sulfonamida de Domagk o la estreptomicina de Waksman. Lo mismo sucedería en el campo de los antifúngicos,  antiparasitarios y antivíricos. A los triunfos siguieron las decepciones. Se necesitaban antimicrobianos menos tóxicos, más potentes, del espectro adecuado y, sobre todo, más estables ante los patógenos resistentes. Se inició una loca carrera de cientos de moléculas y miles de presentaciones, que no ha solucionado el problema de las resistencias. Más bien parece lo contrario.

La estrategia de asociar antimicrobianos fracasó y se prohibieron las presentaciones comerciales, con algunas excepciones. Trimetoprim-sulfametoxazol,  amoxicilina-clavulánico, asociación de tuberculostáticos, de antipalúdicos o TARGA en SIDA,  son algunas de las excepciones útiles en resistencias.

Otras medidas deben destacarse desde los años 80, como las numerosas campañas en Atención Primaria (sobre automedicación, incumplimiento y almacenaje). La Política hospitalaria (restricción, rotación, diversificación), PROA (Programa de Optimización de Antimicrobianos) o el actual PRAN (Plan Nacional Resistencia Antibiótica) son otras iniciativas.. El Día Europeo y la Semana Mundial, citadas al principio del artículo, son referencias de implicación internacional. La legislación con prohibición de dispensación de antibióticos  sin receta y de antibióticos promotores de engorde animal, etc. son ejemplos de estrategias coercitivas. Tras los esfuerzos realizados, la OMS admite que las resistencias a los antibióticos constituyen uno de los problemas sanitarios más preocupantes del mundo.

CONCLUSIÓN: Debemos reconocer que, a pesar de todas las iniciativas, los microorganismos nos van ganando esta batalla. Confiemos que Pasteur se equivocara cuando sentenció: “Señores, las bacterias tendrán la última palabra”.

¡Algo habrá que hacer!

Existen muy pocos datos sobre la eficacia de cada una de las estrategias aplicadas, pero los resultados globales son decepcionantes; las panresistencias siguen creciendo. Algunas ventajas se han documentado tras un estricto control en: restricción del consumo, tratamientos etiológicos fundamentados y pautas adecuadas. Los beneficios anotados se refieren al alargamiento de la vida útil del antibiótico controlado, reducción de efectos secundarios y de costes económicos. Pero, para que sean útiles, se deben evaluar siempre los resultados, pocas veces comprobados.

CONCLUSIÓN: Reconociendo que las estrategias aplicadas solo son paliativas del problema, debemos seguirlas hasta no disponer de otras soluciones mejores.

Las infecciones constituyen un área multidisciplinar compleja, con avances muy notables en patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención. Los factores condicionantes de inicio, desarrollo y pronóstico, se conocen cada vez mejor, especialmente en el ámbito hospitalario. Un control eficaz de estos factores reducirá las infecciones y por tanto la presión antibiótica. CONCLUSIÓN: La mejor prevención de resistencias debe ligarse a la prevención de las infecciones. La educación ciudadana y la formación profesional continuada son claves.

La infección debe entenderse como la interacción patógeno-paciente por fracaso defensivo del paciente. La tendencia ha sido ir a lo fácil: eliminar al patógeno para lo que el antibiótico resultaba el arma ideal. Sin embargo en la infección se producen fenómenos inflamatorios, lesiones por reacciones inmunes, etc. CONCLUSIÓN: Los tratamientos que aporten una clara superioridad defensiva del paciente y los que modulen los fenómenos lesivos, sustituirán a los antibióticos. Ya hay ejemplos prácticos.

Otras estrategias contemplan la fagoterapia (con bacteriófagos), la reposición de la microbiota, las vacunas específicas antirresistencias, métodos genéticos para producir “superantibióticos”, etc. CONCLUSIÓN final: La investigación truncará la sentencia de Louis Pasteur.