Resistencia, antimicrobianos y modelos estratégicos

La resistencia nunca es gratuita aunque acabe en victoria. Entre las bacterias patógenas, las formas esporuladas ofrecen la mayor resistencia conocida frente a todos sus enemigos, pero son inactivas, inertes en el ataque.

Resistencia a los antimicrobianos (ATB) y “El Arte de la Guerra”

 Desde hace más de 2.000 años, la enfermedad se consideraba en la cultura taoísta china como un conflicto de la armónica naturaleza humana. Los intelectuales observaron que las disputas bélicas humanas tenían muchas similitudes con el conflicto de la enfermedad. Sun tzsu recogió el saber de la época en una obra clásica: “El Arte de la Guerra”. Es un tratado de estrategias referido en todo tipo de conflictos, especialmente complejos: políticos, sindicales, empresariales, económicos, sociales, … y médicos. La terminología lo confirma: estrategias, tácticas, adversarios, enemigos, aliados, resistencia, defensa, ataque, vencer, equilibrio, etc., son  comunes en el manejo de cualquier conflicto.

La era de los ATB introdujo este potente armamento en el clásico conflicto de la enfermedad con resultados espectaculares, aunque las consecuencias negativas no se hicieron esperar. La Organización Mundial de la Salud ha señalado la Resistencia a los Antimicrobianos (ATB) como uno de los problemas sanitarios más acuciantes para el siglo XXI.

 El problema se ha centrado en la Biología molecular (bioquímica, enzimología, proteómica, genómica). Este enfoque puede distorsionar la visión del conflicto porque el panorama es mucho más diverso y complejo.

Los antibióticos en Medicina: ¿adversarios o aliados?

 Los antibióticos o antimicrobianos (ATB), antisépticos y desinfectantes se han considerado siempre como los mejores aliados del hombre frente a la infección. Sus beneficios son obvios, bien conocidos por lo que no se tratarán en este artículo.

 Nos interesa la resistencia que se opone a su acción cuando es considerado como enemigo. Suele seguir el principio de lo que es beneficioso para el patógeno es perjudicial para el enfermo y al revés. Pero no siempre es así. Por ejemplo el ATB  destruirá al patógeno “enemigo”, pero puede diezmar  la microbiota “amiga”, que es parte fundamental de nuestra defensa. Aquí el antibiótico sería equiparable al bélico “fuego amigo”. Por eso, en la estrategia de la resistencia, conviene conocer el papel del ATB como adversario en el conflicto. Pero adversario ¿de quién?  

Estrategias según “El Arte de la Guerra”

1-Frustrar el complot de los enemigos: Es la estrategia más eficiente, porque busca evitar o minimizar el conflicto. Se identifica con acciones preventivas.

  RESISTENCIA MICROBIANA. Lo mejor para una población bacteriana es tener lejos los ATB o en tan escasa cantidad, que se minimice su acción como enemigo bacteriano. Ocurre en condiciones de normalidad de cualquier ecosistema como la microbiota. Millones de bacterias por gramo, y cientos de especies, dificultan o imposibilitan la llegada y colonización de otras especies, que producen antibióticos para dominar. Resisten por dos tácticas principales.

 En primer lugar, muchas bacterias sensibles resisten en altas densidades poblacionales porque el antibiótico a repartir por cada bacteria es insuficiente. Ocurre en el foco de algunas infecciones agudas, o al inicio de la formación de un absceso. Por eso conviene drenar los abscesos. En la profilaxis de cirugía de colon, los antibióticos fallan si previamente no se practican enemas de limpieza que disminuyen la densidad bacteriana. En la farmacodinámica y normalización de los antibiogramas se conoce bien la importancia de la inóculo- dependencia  sobre la actividad de muchos ATBs.

 En segundo lugar situamos la resistencia solidaria de las asociaciones bacterianas e infecciones mixtas. Por ejemplo los betalactámicos y aminoglucósidos, activos frente a muchas especies de  bacterias intestinales, no modifican la microbiota en pautas terapéuticas por varios motivos. El efecto inóculo limita la actividad  de los ATB en colon. Además, cada especie poblacional crea condiciones de anaerobiosis, pH, etc. que reducen la acción antibiótica frente a las especies más sensibles.

  RESISTENCIA DEL ORGANISMO HUMANO. En principio, el organismo se opone a la penetración en su interior de sustancias extrañas, antibióticos incluidos.

 Como la microbiota corporal (unos dos kilos de bacterias por individuo), las numerosas células y tejidos “diluyen” el antibiótico resistiendo a la toxicidad. La farmacocinética ilustra sobre la resistencia del organismo a absorber antibióticos por diferentes vías. Ni siquiera la terapia por vía parenteral logra alcanzar concentraciones adecuadas de muchos ATBs en determinados órganos o superar la barrera hematoencefálica.

  Además podemos anotar otras tácticas como la tolerancia (mitridatismo) o la hipersensibilidad. Son comportamientos indicadores de resistencia frente a agentes lesivos extraños.

  RESISTENCIA SOCIAL. También las autoridades sanitarias establecen estrategias de resistencia frente al ATB enemigo, cuando considera que deja de ser amigo. Lo más eficaz, para evitar el conflicto es prohibirlo ¡y asunto concluido! Cuando las ventajas del ATB son superiores a sus inconvenientes, se recurre a minimizarlos mediante diferentes tácticas. En el ámbito hospitalario, la política de ATB (restricción, rotación, diversificación) y el Programa de Optimización de ATB (PROA) son dos ejemplos. Entre la ciudadanía, se había producido una espiral de problemas identificados con el autoconsumo, el incumplimiento y el almacenaje en el hogar. La educación sanitaria, apoyada con una normativa coercitiva, resulta fundamental para minimizar el consumo de ATB y, por tanto, sus problemas.

2- Descubrir los puntos vulnerables, deshacer alianzas y romper contactos: es la segunda estrategia en importancia. Cuando el enemigo se hace presente hay que actuar con inteligencia. Hasta los más débiles terminan por incorporar la astucia a su supervivencia. Las tácticas de evasión, camuflaje, infiltración en campo enemigo y cualquier táctica que provoque la desconfianza en el enemigo, sirve para esta estrategia.

  RESISTENCIA MICROBIANA. Los ATB actúan sobre determinadas dianas bacterianas, donde, a su vez, pueden ser más vulnerables. Por ejemplo, la pared bacteriana, inexistente en las células humanas, es una diana perfecta para las penicilinas, explicando la toxicidad selectiva para las bacterias. Las proteínas (PBP) de la pared son el soporte enzimático, el andamio, desde el que se construye la pared bacteriana. Es la diana sobre la que se fijan con gran avidez las penicilinas, matando las bacterias.

 Pero esta avidez es su punto vulnerable. Una mínima modificación del andamiaje bacteriano la convierte en resistente, porque el despistado ATB enemigo no encontrará la diana adecuada. Tácticas similares de camuflaje y evasión por modificación de dianas en pared, ribosomas, etc. son muy frecuentes. Se expresan frente a glicopéptidos, macrólidos, rifampicinas, trimetoprim-sulfametoxazol o quinolonas.

 La forma más barata de resistir es pasar desapercibido. Es un estilo de vida muy rentable cuando se hace esporádicamente mientras pasa el peligro de la administración del ATB. Lo practican las poblaciones bacterianas cuando entran en una especie de silencio metabólico. Así resisten a los ATB bactericidas, activos solo en fase de multiplicación, con dificultades para localizar dianas de bacterias latentes. En el laboratorio se comprueba una mayor tasa de bacterias resistentes cuando se alcanza la fase estacionaria de crecimiento, en la que cesa la multiplicación exponencial.

  RESISTENCIA DEL ORGANISMO HUMANO. Cualquier concentración de ATB, ya sea homeopática, terapéutica o tóxica, es considerada inapropiada por el organismo y la tendencia será deshacerse de él. Por eso, las pautas de administración se aplican para lograr los efectos terapéuticos, sin llegar a la toxicidad, venciendo la resistencia del organismo. Hablamos del margen de seguridad terapéutica. La relación farmacocinética- farmacodinámica da las claves del papel en la resistencia del organismo a los ATB respecto a su acción clínica. “Vida media”, “área bajo curva”, “concentración intracelular” “concentración de selección de resistencias”, etc. son parámetros para entender la resistencia del organismo a los ATB.

 RESISTENCIA SOCIAL. Cientos de moléculas y miles de presentaciones, de la mano de la potente industria farmacéutica, han invadido nuestra sociedad. Se ha potenciado el arsenal terapéutico, pero los efectos colaterales se han multiplicado. Toxicidad, resistencias, problemas de gestión y costes económicos, han elevado el nivel del conflicto y convertido a los ATB en el enemigo a batir.

 Con la autorización de cada nuevo ATB, en una veloz carrera, se pretendía superar la menor eficacia de los anteriores y sustituirlos. Paradójicamente, aumentaba el consumo de todos creando un “enemigo” imparable. Otro ejemplo: con el principio de “dos mejor que uno”, proliferaron las alianzas para preparar asociaciones con ¡hasta 8 y más antibióticos distintos! Pretendían ser la panacea, con los resultados que se pueden intuir.

 Las autoridades, Agencia del Medicamento y otras instituciones, tuvieron que intervenir  en el registro, producción, presentación y distribución, para frenar la invasión antibiótica  “enemiga”. Había que reducir el consumo y cortar con alianzas y asociaciones de dudosos resultados.

3-Atacar sus fuerzas armadas. –Permite la neutralización, expulsión o destrucción según plan y posibilidades.

   RESISTENCIA MICROBIANA. Las enzimas microbianas inactivantes reconocen una estrategia de resistencia específica  muy eficaz frente al ATB enemigo. Puede seguir varias tácticas.

 La secreción de enzimas que inactivan al antibiótico en el entorno, antes de contactar con la bacteria, es una de ellas. Otras bacterias resisten con muy poco gasto de betalactamasas, que “esperan” al antibiótico en el espacio periplásmico, neutralizándolo in situ. En otros casos, las bacterias, productoras o no de enzimas inhibidores, pueden fijar antibióticos, como las cefalosporinas, de forma irreversible a su diana. El ATB, atrapado en los restos bacterianos, sufre el “efecto inóculo”, dependiendo de la densidad bacteriana. Se inmolan unas bacterias en beneficio de las demás.

 En infecciones mixtas, cuando una especie es resistente a un ATB por acción enzimática, protege a todas las del foco de infección. Algunos fracasos terapéuticos de la penicilina en estreptococias se achacan a su hidrólisis por otras bacterias bucales.  

  RESISTENCIA DEL ORGANISMO HUMANO. El organismo no reconoce una posible colaboración de los antibióticos administrados con las defensas antiinfecciosas (complemento, anticuerpos,…). Por ello, los ATB, exógenos, son consideradas sustancias extrañas, potencialmente enemigas, venenos que hay que eliminar. Por vía natural, la oral, pocos superan la neutralización por los jugos gástricos. Y cuando se absorben, son metabolizados y eliminados gracias a las “fuerzas especiales”: hígado, riñón, intestino,…Es una forma más de resistir, escenario que se intenta controlar con las pautas de administración. De los pormenores de esta estrategia se ocupa adecuadamente la Farmacocinética.

 RESISTENCIA SOCIAL. Se podría reseñar este apartado con las tácticas de la anterior estrategia, pero aplicadas con bases de eficiencia contundente. Se ordena eliminar los ATB que no demuestren unos claros beneficios y ventajas sobre los demás. La  prohibición de expedir antibióticos sin receta en farmacias o su erradicación como promotores de engorde en Veterinaria son algunos ejemplos. La administración parenteral reservada para hospitales, el control de los preparados caducados y de residuos, etc. son otras tácticas aplicadas. En resumen, el Boletín Oficial del Estado es un arma importante de intervención.

4-Sitiar las ciudades– En los conflictos, las victorias son pírricas, todos pierden, pero el asedio al enemigo fortificado es la peor de las estrategias para todos.

  RESISTENCIA BACTERIANA. Cada especie microbiana tiene diferentes estructuras para resistir los embates de los ATB. Glucocálix, cápsula, pared celular y membrana citoplasmática son componentes de la armadura individual que, permitiendo la entrada de nutrientes, dificultan la de los ATB. Numerosas moléculas ensayadas han sido descartadas por su incapacidad para atravesar alguna de las murallas citadas.

 Hay bacterias que, para impedir la penetración de ATB, modulan las puertas de entrada, modificando sus porinas. Unas veces cambian por mutación, pero en otras el mecanismo de cierre se pone en marcha en presencia del “adversario”. Esta estrategia inteligente se ha demostrado en  Pseudomonas con permeabilidad disminuida a aminoglucósidos.

Otra táctica usada por algunas bacterias consiste en refugiarse dentro de las células humanas. Se fortifican como patógenos intracelulares, que resisten así al abrigo de los ATB enemigos.

 El problema para las bacterias es el coste biológico, porque afecta también a la entrada de nutrientes y eliminación de metabolitos de deshecho. Siguen el principio general de “A mayor resistencia, menor capacidad de ataque”.

 Un caso especial de fortificación individual lo constituye el esporo bacteriano (o quiste en protozoos) como forma de resistencia polivalente. Resisten a las radiaciones, al calor, la desecación y los biocidas en general, incluyendo los ATB. Se forma el esporo ante un asedio enemigo, generalmente inespecífico, permanece resistente, incluso decenas de años. Pero mientras está en fase esporulada no tiene capacidad patógena, hasta que pasa el peligro, germina y se rehace.

¿Cómo se fortifican y resisten las poblaciones a los ATB?  Hemos visto distintas tácticas de resistencia individual, pero los patógenos viven en poblaciones organizadas que también se fortifican. Dos de las formas más conocidas son el biofilm (placa dental, sondas, catéteres…) y el absceso. Los ATB asediarán la población fortificada, pero inútilmente, porque no son capaces de penetrar en la fortaleza. El ATB atacante se desgastará por más que se refuerce con nuevas dosis altas y mantenidas.

RESISTENCIA DEL ORGANISMO HUMANO. El organismo está naturalmente blindado frente a sustancias atacantes tóxicas como se ha citado ya. La piel, la barrera hematoencefálica, o el hueso son ejemplos de obstáculos limitantes para los antibióticos.. Además, en muchas infecciones se produce un doble asedio. Se ataca al patógeno mediante la inflamación, abscesos, biofilms, secuestro intracelular, etc. que a su vez fortifican al patógeno del asedio ATB. Son tácticas poco resolutivas que conducen a la cronificación del conflicto y dificultan el asedio ATB mantenido. Todos los actores pierden.

RESISTENCIA SOCIAL. Las autoridades sanitarias pueden aplicar el máximo “asedio” legal al campo de los ATB. Se lograrían evitar los efectos tóxicos y reducir la selección de patógenos resistentes. Pero actualmente no es posible prescindir de antibióticos, antisépticos y desinfectantes; resultaría imposible el aislamiento social frente a todas las sustancias ATB. El perjuicio para las expectativas de vida en el mundo desarrollado sería irreparable. Por este motivo se propone la información y educación sanitaria como más beneficiosas en este modelo estratégico.

Conclusión

 La infección constituye un conflicto complejo que va más allá del patógeno y el enfermo. Los ATB se presentaron como los mejores aliados posibles del enfermo y enemigos del patógeno. Pero en un escenario complejo conviene contemplar otra faceta, que se presenten como adversarios de cualquiera de las partes del conflicto. La prueba irrefutable: solo se organizan resistencias frente a los enemigos y los ATB las encuentran en todos los frentes.

 Según el tratado de “El Arte de la Guerra” la solución de los conflictos debe presentarse ordenada en 4 modelos estratégicos. Para cada solución estratégica puede haber varias aplicaciones tácticas y una misma táctica puede tener cabida en varios modelos estratégicos.