Animales: una curiosa aportación de los sapos

Investigadores estudian mecanismos de defensa antimicrobiana de plantas y animales diversos para  utilizarlos en terapia antiinfecciosa.

El hallazgo del filón de los Penicillium y estreptomicetos como agentes productores de antibióticos hizo olvidar a los investigadores y a la industria de otras fuentes.

Pero solo aparentemente. La lisozima descubierta por Fleming, en 1920, en una gran variedad de especies, había sido la pista para que muchos «investigadores estudiaran los mecanismos de defensa antimicrobiana de plantas y animales diversos para sondear la posibilidad de utilizarlos en terapia antiinfecciosa».

Antes de 1940 se había descubierto sustancias como la clavelina (de algas), la canavalina (de harina de habas) o la allicina (del ajo común). Sobre esta última están apareciendo últimamente numerosas publicaciones.

Sin embargo en 1962 se produce un hallazgo curioso abriendo unas expectativas que continúan hoy día. Kiss y Michl observaron que los sapos sufren heridas en sus peleas, o escapando de sus depredadores y, a pesar del ambiente supercontaminado del fango donde viven, no se les infectan.

Se preguntaron entonces ¿será debido a algún antibiótico? El estudio del problema dió resultado, encontrando un péptido con actividad antimicrobiana en la secreción cutánea del sapo Bombina variegata al que denominaron bombinina.

Tendrían que transcurrir diez años para que se encontraran otros péptidos antimicrobianos describiéndose la melitina en el veneno de las abejas, y otros péptidos en la endolinfa de insectos, en crustáceos, peces y mamíferos. Pero también en bacterias y hongos.

En la actualidad hay numerosas empresas de biotecnología y grupos de investigación tanto en universidades como en empresas privadas que han encontrado algún nuevo péptido. Se han descrito tantos, que para entenderse ya se están clasificando según estructura: lineal (helicoidal o no) o cíclica (con un disulfuro o con dos y mas).

A su vez se subclasifican según origen (insectos, crustáceos, anfibios, mamíferos etc.), animal propiamente dicho (abejas, mariposa, rana, mosca, buey,.. correspondiendo a defensinas, cecropinas, magaininas, etc. Se han registrado cientos de péptidos de los que cerca de 50 se han estudiado con cierta intensidad. Pero solo 8 ó 10 se han incluido en algún programa con perspectivas clínicas futuras.

Por la curiosidad que supone, llamamos la atención de los péptidos producidos por mamíferos. Las fuentes de obtención mas importantes son los gránulos de los leucocitos neutrófilos, las secreciones cutáneomucosas y los productos de degradación proteica.

La riqueza de los leucocitos en estos péptidos es la confirmación mas contundente de su actividad antimicrobiana. La naturaleza peptídica o proteica la comparten varias sustancias leucocitarias como la lisozima, lactoferrina, bactenecinas, defensinas o indoliciclinas. Además estas sustancias no son exclusivas de los leucocitos sino que también se aíslan, aunque en menor concentración, en otras células de piel y mucosas.

El espectro de actividad está un poco confuso. Al tratarse de péptidos catiónicos de estabilidad variable no están bien estandarizados los métodos de estudio, aunque se acepta que son mas activos frente a gram negativos, con unas CMIs relativamente altas (en general por encima de 1mg/l), independientemente de la multirresitencia antibiótica de las bacterias estudiadas. Pero lo mas importante es su potencial sinérgico con otros antimicrobianos.

El mecanismo de acción es bastante inespecífico. En general, con su hidrofobicidad y las cargas positivas provocan un aumento de la permeabilidad de membrana. Aunque se han postulado varios mecanismos, todos dependen de la composición de la membrana y puede ser la explicación de la mayor actividad sobre gram negativos.

Algunos grupos han estudiado los mecanismos de resistencia encontrando lo que se sospechaba, que hay varios mecanismos. Unas especies presentan resistencia intrínseca a determinados péptidos que no pueden llegar a la diana bacteriana, la membrana citoplasmática.

Otras especies producen proteasas o reductasas en la misma diana. El cambio de polaridad de la membrana se puede lograr cuando varía la proporción de fosfolipidos aniónicos, en cuyo caso se pierde afinidad para los péptidos cationicos.

También se han encontrado bombas de expulsión eliminadoras de los péptidos que hayan logrado penetrar en el interior de la bacteria. En resumen los mecanismos de resistencia pueden considerarse calcados de los descritos para antibióticos pero tenemos la ventaja que, salvo alguna excepción como es el caso de polimixina B, no se han encontrado fenómenos de resistencia cruzada.

Todavía deben ser controlados y mejorados aspectos sobre toxicidad, estabilidad enzimática, asociaciones a diversos fármacos y otros muchas facetas pero, para dar una idea, solo relaciono algunas posibles aplicaciones en las que mas o menos intensamente se trabaja:

infecciones fúngicas (formulación liposomal), antiinfeciosos tópicos en úlcera de pie diabético, impétigo, infecciones oculares (queratitis), infecciones bucodentales, acné, fibrosis quística, meningococemia, infecciones asociadas a catéter, etc.

¿Se abre un nuevo campo como ocurrió con los antibióticos hace 60 años? Intentaremos responder en torno al 2050.

Autor: J. Prieto, Catedrático de Microbiología de la UCM

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